ερευνητής

Ερευνητές από το Weill Cornell Medicine και το Memorial Sloan Kettering Cancer Center ανακάλυψαν πώς ένα φάρμακο για τη σκλήρυνση κατά πλάκας αλληλεπιδρά με τους στόχους του, ένα εύρημα που μπορεί να ανοίξει το δρόμο για καλύτερες θεραπείες.

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στις 8 Φεβρουαρίου στο Nature Communications, περιγράφει λεπτομερώς την ακριβή μοριακή δομή του φαρμάκου για τη σκλήρυνση κατά πλάκας σιπονιμόδη καθώς αλληλεπιδρά με τον στόχο του, τον ανθρώπινο υποδοχέα S1P 1 (S1P1) και τους υποδοχείς εκτός στόχου, χρησιμοποιώντας ένα ηλεκτρονικό μικροσκόπιο αιχμής τεχνική που ονομάζεται κρυο-ΕΜ. Αυτή η γνώση θα μπορούσε να βοηθήσει τους επιστήμονες να αναπτύξουν φάρμακα για την ασθένεια που είναι λιγότερο πιθανό να χάσουν τους στόχους τους.

«Αυτή η ανακάλυψη θα μας βοηθήσει να βελτιώσουμε τα φάρμακα για τη σκλήρυνση κατά πλάκας και να μειώσουμε τις παρενέργειές τους», δήλωσε ο συν-ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Δρ. Xin-Yun Huang, καθηγητής φυσιολογίας και βιοφυσικής στο Weill Cornell Medicine.

Σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που ονομάζονται λεμφοκύτταρα επιτίθενται και καταστρέφουν το προστατευτικό περίβλημα γύρω από τα νευρικά κύτταρα, προκαλώντας προοδευτικά νευρολογικά συμπτώματα. Οι επιστήμονες ανέπτυξαν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα που εμποδίζουν την απελευθέρωση αυτών των λεμφοκυττάρων από τους λεμφαδένες δεσμεύοντας τους υποδοχείς S1P1. Αλλά η πρώτη γενιά αυτών των φαρμάκων θα μπορούσε επίσης να συνδεθεί με σχετικούς υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένου του S1P3, που προκάλεσε ανεπιθύμητες παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένου ενός μη φυσιολογικού καρδιακού ρυθμού. Για να αντιμετωπίσουν αυτό το πρόβλημα, οι επιστήμονες δημιούργησαν φάρμακα επόμενης γενιάς όπως η σιπονιμόδη που συνδέονται πιο επιλεκτικά με το S1P1 και έναν άλλο υποδοχέα που ονομάζεται S1P5. Αλλά αυτό δεν εξάλειψε όλες τις ανεπιθύμητες παρενέργειες.

Η νέα μελέτη, με επικεφαλής τον Δρ. Shian Liu, επιστημονικό συνεργάτη στο Weill Cornell Medicine, και τον Navid Paknejad, μεταπτυχιακό φοιτητή στο Memorial Sloan Kettering, αποκαλύπτει πώς η σιπονιμόδη συνδέεται με αυτούς τους δύο υποδοχείς και τα χαρακτηριστικά του μορίου που την εμποδίζουν. από τη δέσμευση σε ανεπιθύμητους στόχους όπως S1P2, S1P3 και S1P4. Οι επιστήμονες μπορούν να χρησιμοποιήσουν αυτές τις πληροφορίες για να τροποποιήσουν το φάρμακο για να το βοηθήσουν να προσκολληθεί πιο σφιχτά στον στόχο του (S1P1) και λιγότερο πιθανό να συνδεθεί με ακούσιο στόχο (S1P5), μειώνοντας τον κίνδυνο παρενεργειών.

«Αυτές οι νέες δομικές πληροφορίες θα μας βοηθήσουν να αναπτύξουμε την επόμενη γενιά φαρμάκων για τη σκλήρυνση κατά πλάκας», είπε ο Δρ Huang.

Η μελέτη βοηθά επίσης να εξηγηθεί πώς τα φυσικά λιπίδια μπορούν να ρυθμίσουν το ανοσοποιητικό σύστημα, το νευρικό σύστημα και τη λειτουργία των πνευμόνων. Η ομάδα διαπίστωσε ότι σχεδόν πανομοιότυπα λιπίδια που ονομάζονται 1-φωσφορική σφιγγοσίνη και λυσοφωσφατιδικό οξύ έπαιρναν πολύ διαφορετικά σχήματα όταν δεσμεύονταν στους υποδοχείς-στόχους τους.

«Τα λιπίδια είναι πολύ μαλακά μόρια και οι δομές αποκαλύπτουν πώς οι υποδοχείς αξιοποιούν τις λεπτές διαφορές στις δομές των λιπιδίων για να διακρίνουν μεταξύ τους», δήλωσε ο συν-ανώτερος συγγραφέας Δρ. Richard Hite, δομικός βιολόγος στο Memorial Sloan Kettering και επίκουρος καθηγητής στο βιοχημεία και δομική βιολογία και προγράμματα φυσιολογίας, βιοφυσικής και βιολογίας συστημάτων στο Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences.

«Αυτό εξηγεί πώς τα λιπίδια μπορούν να παίξουν πολύ διαφορετικούς ρόλους στο σώμα, παρόλο που οι χημικές δομές τους είναι πολύ παρόμοιες», είπε ο Δρ Huang.

Το εύρημα υπογραμμίζει τη σημασία του προσεκτικού σχεδιασμού φαρμάκων με βάση τα λιπίδια για να αποτραπούν από το να χάσουν τους στόχους τους. «Πρέπει να φτιάξουμε φάρμακα με βάση τα λιπίδια που είναι πολύ συγκεκριμένα για να μειώσουμε τον κίνδυνο παρενεργειών», είπε.

Αυτές οι νέες ιδέες μπορεί να βοηθήσουν τους επιστήμονες να αναπτύξουν βελτιωμένες θεραπείες για άλλες αυτοάνοσες ασθένειες όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, η ψωρίαση και ο συστηματικός λύκος. Θα μπορούσαν επίσης να βοηθήσουν τους επιστήμονες να δημιουργήσουν θεραπείες με βάση τα λιπίδια για καταστάσεις που επηρεάζουν τον εγκέφαλο ή τους πνεύμονες. Για παράδειγμα, ο Δρ Huang  σημείωσε ότι επί του παρόντος υπάρχουν φάρμακα με βάση τα λιπίδια σε κλινικές δοκιμές για τη μείωση της ακαμψίας των πνευμόνων σε ασθενείς με COVID-19.


Η έρευνα παρέρχετε από την Weill Cornell Medicine.
Πηγή : www.sciencedaily.com